CELULE STEM - Avantaje si limitari de stocare




Avantaje si limitari in ceea ce priveste stocarea in banca a sangelui ombilical



Avantaje

Utilizarea celulelor stem din sangele ombilical ca greva potrivita pentru transplant prezinta un numar de avantaje clare fata de celulele stem din maduva osoasa sau periferice obtinute de la un donator.


Un avantaj evident fata de alte surse de celule stem hematopoietice este faptul ca sangele ombilical crioconservat in banci particulare sau publice ar putea fi localizat si eliberat aproape imediat, din moment ce este deja testat si stocat in banca. Localizarea unui donator pentru maduva osoasa sau sange periferic poate sa dureze mai multe saptamani sau chiar luni, iar in unele cazuri aceasta intarziere poate avea un efect serios asupra evolutiei bolii.

Mai mult, donatorii adulti corespunzatori identificati printr-un registru computerizat pot fi dificil de localizat din urmatoarele motive:



În plus, achizitia de maduva osoasa de la un donator adult necesita spitalizare si anestezie si poate fi insotita de dureri postoperatorii (maduva osoasa este de obicei aspirata din apexul pelvic sub anestezie epidurala). Mostrele de celule stem din sangele periferic sunt colectate prin proceduri de aferezis de la pacienti externi (fara necesitatea unei spitalizari). Donatorilor li se administreaza 4–5 injectii cu un agent mobilizator inainte de colectare in scopul de a stimula maduva osoasa in secretarea unui numar mai mare de celule stem in sangele aflat in circulatie, pentru a permite colectarea de celule stem (afereza). În schimb, colectarea sangelui ombilical este o procedura simpla si sigura, fara a se interveni nici asupra mamei nici asupra copilului.


Probabil cel mai semnificativ avantaj al sangelui din cordonul ombilical ca sursa de grefa cu celule progenitoare hematopoietice este faptul primitorul tolereaza o mai mare imperechere gresita a HLA decat in cazul transplantului cu maduva osoasa. Cu alte cuvinte, sangele din cordonul ombilical poate fi utilizat in transplanturi fara a fi necesara o compatibilitate de 100% intre pacient (primitor) si donator. Acest lucru este atribuit faptului ca celulele stem hematopoietice din sangele din cordonul ombilical sunt mai putin mature decat celulele stem din maduva osoasa (celule mai naive) si sunt intr-o mai mica masura recunoscute drept corp strain de catre sistemul imunitar al pacientilor. În consecinta, frecventa aparitiei GvHD in transplanturile cu sange din cordonul ombilical este mai scazuta si pare a fi mai putin severa in comparatie cu transplanturile de maduva osoasa.

Au existat in jur de 20000 de transplanturi de la donatori neinruditi, efectiuate in peste 50 locatii din lume, si majoritatea acestor transplanturi au fost imperecheri gresite de HLA intre donator si primitor la 1 sau 2 antigeni HLA. Eficacitatea (succesul) au fost demonstrate atat in cazul copiilor cat si al adultilor cu tipuri diferite de leucemia si copii cu hemoglobinopatii, sindroame de imunodeficienta, sindroame de insuficienta a maduvei osoase si erori innascute de metabolism.


Limitari

Cea mai mare limitare in folosirea sangelui din cordonul ombilical pare a fi doza totala de celule dintr-o mostra crioconservata (masurata fie ca numarul total de celule cu nucleu format sau numarul de celule stem CD34+) si in consecinta, mostrele de sange din cordonul ombilical pot sa nu fie adecvate pentru pacientii cu masa corporala mai mare, si pot fi folosite doar ca grefa intr-o procedura unica de transplant.

Mai mult, datorita limitarii dozei de celule, transplanturile cu sange din cordonul ombilical s-au dovedit a necesita un timp mai indelungat pentru grefare prin comparatie cu maduva osoasa. Timpul mediu de grefare este de aproximativ 30 de zile pe cand in transplanturile de maduva osoasa, timpul mediu de grefare este de 20 de zile. Timpul prelungit de grefare expune pacientul la infectii pentru o perioada mai lunga de timp si sporeste riscul de esec al procedurii de transplant.


Mostrele care au fost divizate in alicote (portiuni separate in mod nenecesar) fie in fiole fie in crio-pungi, nu dispun de suficiente celule stem pentru a sustine un transplant ca portiune, si prin urmare va trebui sa fie reconstituite intr-o mostra unica pentru aplicatia la un pacient.



Tabelul de mai jos prezinta avantajele si limitarile utilizarii de Celule Stem din Sange din Cordonul Ombilical in comparatie cu alte surse


Avantaje

Limitari

Disponibilitate imediata

Dozaj mic de celule

Procedura facila si nedureroasa

Grefare mai lenta

Compatibilitatea deplina nu este esentiala

 

GvHD mai scazuta

 


Strategii pentru depasirea limitarilor

În urma cresterii nevoii de utilizare a sangelui din cordonul ombilical la adulti, proceduri experimentale si strategii se afla in curs de elaborare si sunt aplicate in teste clinice in scopul de a depasi limitarea dozei de celule si grefarea lenta.




Ex vivo

Scopul multiplicarii ex vivo este de a crea sisteme de cultura in care, in anumite conditii, celulele cu nucleu format precum si celulele stem vor fi stimulate sa se multiplice singure de cateva ori, cu scopul final de a crea o mostra bogata de sange din cordonul ombilical care va dispune de suficiente celule pentru a sustine transplantul. Lifeline crioconserva mostre de sange din cordonul ombilical in crio-pungi cu dublu compartiment. În eventualitatea in care doza de celule nu este suficienta pentru a sustine terapia unui pacient adult, de exemplu, unul din compartimente poate fi detasat, multiplicat in laborator si administrat pacientului impreuna cu portiunea (compartimentul) ramas.


Protocoalele de multiplicare ex vivo sunt in curs de studiu in mai multe centre din intreaga lume. Un astfel de studiu este desfasurat la centrul de renume mondial M.D. Anderson Cancer centre in colaborare cu o companie de biotehnologie cunoscuta sub numele de Gamida Cell in asociere cu TEVA Pharmaceuticals. Produsul cel mai important al Gamida Cells, StemEx®, este in prezent studiat ca tratament pentru afectiunile maligne hematologice sau cancere de sange, inclusiv leucemia si limfomul. Deja rezultatele studiior de faza I/II au fost un succes, si de aici, a fost acordata aprobarea pentru extinderea cercetarii intr-un studiu deschis, global, principal de faza II/III denumit ExCell, care recruteaza pacienti la centrele prestigioase de transplant de sange din cordonul ombilical din SUA, Europa si Israel. Rezultatele testului de faza i/ii au fost publicate dupa cum urmeaza:


Lima M. et al, Transplantation of ex vivo expanded cord blood cells using the copper chelator tetraethylenepentamine: a phase I/II clinical trial, Bone Marrow Transplantation (2008), 1–8 (Lima M. et al, Transplantul celulelor multiplicate din sange din cordonul ombilical prin folosirea chelatorului de cupru tetraetilenpentamina: un studiu clinic de faza I/II, Trasplantul de maduva osoasa (2008), 1-8).


Pentru documentare suplimentara faceti clic aici si cititi rezumatul


Un alt studiu de acest fel se realizeaza in prezent la Fred Hutchinson Cancer Research Center, unde cercetatorii au gasit o modalitate de face transplanturile de sange din cordonul ombilical mai sigure si mai eficiente. Tehnologia, dezvoltata in laborator si in curs de testare intr-un test clinic de faza I pe pacienti cu leucemie, extinde numarul de celule stem dintr-o mostra de sange din cordonul ombilical pentru a oferi pacientilor o grefare si recuperare dupa transplant mai sigurd, mai rapide. Prin manipularea caii de apertura, Delaney si colegii sai au reusit sa optimizeze si sa extinda in laborator numarul de celule stem din sangele din cordon ombilical. Apoi au infuzat celulele la pacienti cu leucemie cu risc ridicat intr-un test clinic de faza I. Rezultatele au fost foarte promitatoare. Pentru cei 10 pacienti raportati in studiu, au fost necesare in medie 14 zile pentru ca celulele stem sa se grefeze si sa produca suficiente celule albe noi, in comparatie cu o medie de aproximativ 4 saptamani folosindu-se celule care nu fusesera multiplicate. Gama de varsta a pacientilor a fost de la 3 la 43 ani. Din moment ce rezultatele timpurii sunt incurajatoare, cercetatorii spun ca tehnica trebuie reprodusa in teste randomizate si testata in alte centre. Cercetatorii inca mai inroleaza pacienti in cadrul testului (2009), pe care spera sa-l conduca pana in faza II si sa implice alte centre de cercetare.


Referinta
Delaney C et al. (2010) Notch-mediated expansion of human cord blood progenitor cells capable of rapid myeloid reconstitution, Nature Medicine 16, 232–236 (Multiplicarea intermediata prin apertura a celulelor progenitoare din cordonul ombilical capabile de reconstituire mieloida rapida)


Pentru documentare suplimentara faceti clic aici si cititi rezumatul


Utilizarea multipla a mostrei de sange din cordonul ombilical la acelasi primitor

Într-un efort de a spori doza de celule la pacientii adulti care necesita transplanturi de celule stem hematopoietice, specialistii in transplanturi folosesc in prezent in mod obisnuit mostre multiple de sange din cordonul ombilical intr-o singura aplicatie pentru pacientii adulti care au nevoie de un numar mai mare de celule stem (doza de celule stem). UCBT dubla este o strategie de trasplant fezabila, sigura si eficienta pentru pacientii care prezinta tulburari hematologice care le pun viata in primejdie, care au nevoie de un transplant cu celule stem hematopoietice dar carora le lipseste un donator, inrudit sau neinrudit, cu compatibilitate HLA. Este o optiune atractiva, in special pentru adultii care in mod tipic nu sunt eligibili pentru UCBT unice datorita limitarii dozei de celule. Pe langa disponibilitatea rapida, o grefa acceptabila cu doza dubla poate fi identificata pentru majoritatea pacientilor. Ratele grefarii, ale mortalitatii atribuita transplantului, ale GVHD si ale supravietuirii sunt similare celor in cazul unei UCBT unice si al maduvei osoase de la un donator neinrudit. Studiile in curs de derulare investigheaza aplicabilitatea mai generala a UCBT duble intr-un cadru multiinstitutional.



Referinta:

Majhail NS Brunstein CG and Wagner JE (2006) Double umbilical cord blood transplantation Current Opinion in Immunology 18:571–575 (Dublul transplant de sange din cordonul ombilical, Opinia Actuala in Imunologie)


Pentru documentare suplimentara faceti clic aici si cititi rezumatul



Abordarea cu Intensitate redusa sau Non mieloablativa

Conditionarea intensitatii reduse se refera la un regim de conditionare care foloseste intr-o mai mica masura chimioterapia si radiatiile decat regimul standard, care distruge total celulele maduvei osoase (mieloablatie). Scopul folosirii regimului intensitatii reduse este de a diminua complicatiile aferente transplantului, toxicitatea si mortalitatea, si de a permite reconstituirea maduvei osoase folosind mai putine celule stem.



Cutler C and Ballen K (2009) Reduced-intensity conditioning and umbilical cord blood transplantation in adults Bone Marrow Transplantation 44, 667–671 (Conditionarea intensitatii reduse si transplantul cu sange din cordonul ombilical la adulti Transplantul cu Maduva Osoasa)


Pentru documentare suplimentara faceti clic aici si cititi rezumatul



Injectia intra-maduva osoasa

Injectia intra-maduva osoasa a celulelor stem hematopoietice din cordonul ombilical este o abordare noua prin care, in locul administrarii sistemice a acestor celule intr-un transplant, celulele sunt injectate direct in maduva osoasa, locul in care are loc hematopoieza. Aceasta abordare a ajuns in teste clinice de faza I/faza II cu rezultate foarte promitatoare.


Studiile au aratat ca transplantul direct intraosos de celule din sange ombilical poate imbunatati recuperarea hematologica in urma unei mai bune grefari / implantari a celulelor stem. Aceasta presupunere a fost facuta pe baza urmatoarelor constatari: celulele stem recircula in animalele iradiate cu invelirea membrelor; doar o mica proportie (10–15%) din celulele injectate intravenos migreaza catre siturile hematopoietice, posibil datorita faptului ca majoritatea celulelor se pierd in alte organe; intr-un model pe soarece, injectarea directa intraosoasa a celulelor hemopoietice a rezultat in repopularea maduvei soarecilor iradiati letal de zece ori mai eficienta decat atunci cand celulele hematopoietice sunt injectate intravenos.


Mai mult, transplantul direct intraosos de sange din cordonul ombilical este asociat cu o rata ridicata de grefare reusita a grefelor donate, chiar atunci cand sunt transplantate numere scazute de celule din sangele ombilical nepotrivite HLA. Astfel, aceasta tehnica poate fi potential aplicata unui numar semnificativ de pacienti adulti. Incidenta scazuta a bolii acute greva-versus-gazda este intriganta. Daca aceste constatari sunt dovedite intr-o serie mai mare de pacienti, injectia directa intraosoasa va prezenta potentialul de a afecta practica curenta a transplantului de celule stem hematopoietice.


Referinte

Frassoni F. et al,(2008) Direct intrabone transplant of unrelated cord-blood cells in acute leukaemia: a phase I/II study. Lancet Oncology ; 9: 831–39 (Transplantul intraosos direct de celule neinrudite din sange din cordonul ombilical in cazurile de leucemie acuta: un studiu de faza I/II. Oncologia prin lanteta). Frassoni F. (2010) Intra-bone route of administration offers new perspectives for safer transplantation of hematopoietic stem cells Cytotherapy; 12: 5–6 (Ruta intraosoasa de administrare ofera noi perspective pentru transplantarea mai sigura a celulelor stem hematopoietice Citoterapia)



Inchide

Parteneri


Back to Top